郭硕科研团队再发JACS：开启新型含氟药物研发新可能
近日，我院郭硕课题组基于前期研究基础，与上海有机化学研究所薛小松研究员和四川大学章炜研究员等人在Journal of the American Chemical Society发表论文《Radical 1,3-Difunctionalization of β,γ-Unsaturated Ketones via Concomitant 1,2-Carbonyl Migration: An Entrance toβ-SF5-/β-CF3SF4Ketones》，他们合作开发了一种无需金属参与的光诱导反应，通过β,γ-不饱和酮的1,2-羰基迁移实现自由基1,3-双官能化，高效构建了一系列β-SF5-和β-CF3SF4-酮类化合物，部分产物展现出优异的抗癌活性。该工作创新性地将自由基迁移（RaM）机制与五氟硫基（SF5）官能化结合，提出“SF5自由基加成-1,2-羰基迁移-氯原子转移”的串联路径，一步实现多重键的组合去构筑C-S\C-C\C-Cl键。首次实现自由基介导的1,2 -羰基迁移策略与五氟硫基化反应的交叉融合，成功实现β,γ-不饱和酮的1,3-双官能化，这一突破填补了不饱和酮化学领域的研究空白，也为复杂含氟分子的模块化合成提供了全新方法论；此外，通过溶剂效应（如DCE 中的溶剂笼效应）和温度调控（35℃利于目标产物，-20℃则生成异构体），实现产物的高选择性合成；最后，合成的含SF5化合物5展现出优于临床药物的抗癌活性，同时通过DFT计算与控制实验揭示反应机理，为同类反应设计提供理论框架，实现从合成方法到应用价值的闭环。
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此外，该策略还适用于多种药物活性分子的后期官能团化修饰，证明其在复杂分子后期官能化中的价值。
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为了进一步验证该反应的潜在应用价值，作者进行了放大实验。反应成功放大至6mmol，以克级产量高选择性得到相应的产物。此外，作者对其进行了一系列转化，合成了多种高附加值的复杂化合物。其中，二羰基底物3af的衍生化在格氏加成、还原和拜耳-维利格氧化反应中表现出高的区域选择性，反应更倾向于远离SF5基团的羰基。通过单晶X射线衍射分析发现，化合物3af中CH 基团与五氟硫基上的氟原子之间存在显著的分子内C–H···F 氢键，这种相互作用使 SF5基团更靠近相邻的羰基，起到酮保护基的作用，防止亲核攻击。此外，β位的偕二甲基可能进一步增加羰基周围的空间位阻。
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最后，作者进行了自由基捕获试验、量子产率测定、异构体转化等实验进一步对机理进行验证，并提出了反应过程可能存在的机理。该反应的整体过程可分为三个关键步骤：自由基加成-羰基迁移-链传播的串联过程。DFT计算为反应机理提供了证据，解释了反应的选择性、溶剂效应和温度影响：该反应中SF5自由基先与β,γ-不饱和酮的碳碳双键加成形成中间体Int1，随后通过能垒为11.3 kcal・mol-1的过渡态 TS2 发生1,2-羰基迁移，生成更稳定的叔碳自由基Int2；Int2因具有更高的单占分子轨道（SOMO）能量和全局亲核性，更易从SF5Cl中夺取氯原子，通过能垒6.6 kcal・mol-1的过渡态TS3生成目标产物并再生SF5自由基，此路径比Int1直接氯代（过渡态TS2-1，能垒15.0kcal・mol-1）更有利；同时，卤代溶剂可稳定TS2促进目标产物生成，非极性溶剂中过渡态能垒差异缩小导致选择性反转，低温时两种反应路径能垒接近，高温更利于羰基迁移，而增加SF5Cl浓度会促进Int1直接氯代降低选择性。
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最后，化合物 5 在体外抗癌实验中表现出优异活性：对U266骨髓瘤细胞的IC50值达3.06μM，优于临床药物伊立替康；一系列的机制研究表明，该化合物具有潜在的抗肿瘤活性，这一发现为含SF5基团的抗癌药物研发提供了重要线索。
图6
综上所述，郭硕课题组发展了一种无需金属参与的光诱导反应，通过β,γ- 不饱和酮的1,2-羰基迁移实现自由基1,3-双官能化，高效构建了一系列β-SF5-和β-CF3SF4-酮类化合物，部分产物展现出优异的抗癌活性，拓展了SF5基团在药物化学中的应用前景。同时，DFT计算与控制实验的结合不仅深入揭示了反应机理，还揭示了溶剂、温度对过渡态稳定性和中间体反应活性的调控规律，为反应条件优化和底物范围拓展提供了理性指导。
该研究受到国家自然科学基金（22261037）、内蒙古自治区杰出青年基金项目（2025JQ027）、内蒙古自治区“英才兴蒙”工程团队 （2025TEL05）以及内蒙古自治区中央引导地方项目（2023ZY0016）项目支持。
